高压氧治疗在肿瘤放射性损伤中的临床应用

恶性肿瘤已成为危害居民健康的主要原因，目前约70%的恶性肿瘤患者在疾病的不同阶段需要放射治疗。放疗的主要目的是杀灭肿瘤细胞，然而在放疗的同时，即使在常规的放疗剂量范围内，肿瘤周围的正常组织和器官也可能受到不同程度的损伤即放射性损伤(RI)。据统计，放疗后长期存活的肿瘤患者中有5%~15%逐渐发展为严重RI，以头、颈、胸壁、乳腺和盆腔部位最为常见。现得到公认的RI治疗措施为外科手术和对症保守治疗，但疗效不令人满意。对症保守治疗仅限于缓解症状，而外科手术本身作为一种创伤，更增加了RI组织延迟愈合的概率，引起外科伤口不愈合或感染。高压氧辅助治疗RI安全、有效，临床证据不断充实，被医学界广泛认可和推荐，放射性骨坏死( ORN)、放射性出血性膀胱炎(RHC)等已被多个国家列入HBOT适应证。
一、RI的致病机制
RI的发病机制目前尚不十分明确，主要特征有：
1）活性氧（ROS）产生：ROS的产生归因于介导由辐射引起的细胞和组织损伤的主要成分。ROS是辐射与细胞内水分子相互作用时形成的高度不稳定和反应性分子，能引起严重的细胞内损伤，并且可以放大辐射的损伤，持续很长时间。
2）血管损伤和慢性缺氧：宏观上，辐射诱导血管内的凝血途径，引发血管闭塞、组织缺血，最终导致慢性缺氧。低氧状态会使ROS的产生永久化，导致进一步的细胞损伤；在显微镜下，内皮屏障被破坏，增加血管通透性，并允许释放促炎趋化因子和细胞因子以及免疫细胞迁移。
3）慢性炎症反应：受损细胞释放内源性危险信号，称为损伤相关分子模式（DAMP），吸引先天性和适应性免疫细胞。中性粒细胞到达炎症急性期并分泌促炎细胞因子进一步触发 ROS。淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症期到达并相互作用，促进单核细胞分化为巨噬细胞的两个亚型。M1巨噬细胞分泌进一步的炎症因子，而M2巨噬细胞吸引成纤维细胞，刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并释放转化生长因子β（TGF-β），这是一种有效的促纤维化因子。
4）肌成纤维细胞活化和纤维化：纤维化是放射的一种剂量限制性并发症，由炎症驱动，主要由TGF-β介导。TGF-β通过多种信号通路起作用，从而激活促纤维化遗传程序。TGF-β将成纤维细胞和其他细胞类型转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞具有收缩特性，是负责纤维化的细胞外基质（ECM）蛋白的主要来源，导致胶原蛋白和ECM蛋白的过度积累。没有受到辐射的组织同样受到附近辐射细胞信号的影响，这种现象称为旁观者效应，这些机制在最初的辐射暴露后持续多年，推动细胞和分子水平的深刻变化。
二、高压氧治疗RI的理论基础
高压氧治疗（HBOT）是指在高压环境下呼吸纯氧或高浓度氧治疗疾病的方法。
HBOT可明显改善RI组织的氧供，提高RI组织的氧含量、氧分压和氧储备。组织细胞能量代谢明显增强，酸性代谢产物明显减少，有利于修复受损的组织细胞。
HBOT可显著增强血管成纤维细胞活性，促进其分裂和胶原纤维的形成，加速侧枝循环的建立，促进组织毛细血管的再生。
HBOT是唯一能增加被照射组织中血管数目的疗法，在毛细血管和组织之间建立陡峭的氧梯度被认为是实现这一作用的基础，也因此在以血管损伤为主要机制的慢性RI治疗中独具优势。
HBOT可减轻组织细胞水肿，提高机体缺血缺氧组织中巨噬细胞的吞噬、消化、杀菌能力，并且抑制细菌生长，降低炎性反应，加速控制继发性感染，清除坏死组织。采用大鼠放射性肠炎(RE)模型的研究表明，行HBOT后大鼠肠壁组织纤维化明显减轻。
此外，HBOT作用下骨髓血管源性干细胞的动员显著增加。尽管HBOT作用于RI的具体机制尚不十分明确，但其作用靶点无疑是多方面的，未来尚需不断深入探讨和研究。RHC、RE、放射性皮肤软组织损伤及ORN等被多个国家的高气压医学权威机构列为HBOT适应证。在我国，中华医学会高压氧医学分会于2018年最新修订的HBOT适应证中，将上述RI疾病列为I类适应证，即依据现有临床证据认为实施HBOT有医学必要性。在一些妇科、头颈外科恶性肿瘤的RI治疗指南中，HBOT也被推荐为辅助治疗方法。
关于RI的HBOT方案，目前没有充足的证据显示哪种方案更加合理，这也是未来高压氧医学的一个重要研究方向。业界专家更推荐针对不同损伤类型、不同病情的个性化治疗方案。经典的方案采用的治疗压力多为0.20~0.25 MPa(2.0~2.5 ATA)，治疗时长为90~120 min，1次/天，每周5天，总治疗次数为10~40次。建议在20~25次HBOT后进行临床评估，如症状无明显改善，需斟酌选择HBOT的合理性。
HBOT是否会促进肿瘤的生长？这个话题一度成为一些临床医师选择HBOT时犹豫不决的主要原因。事实上，这一说法并无确凿证据。相反，更多的研究结果表明，HBOT不会促进肿瘤生长。不仅如此，随着人们对肿瘤乏氧状态认识的深入，越来越多的文献报道了HBOT对肿瘤放化疗的增敏作用。
三、高压氧治疗放射性骨坏死
放射性骨坏死（ORN）是头颈部肿瘤放疗后最严重，也是最棘手的并发症，多需采用手术联合辅助治疗，HBOT是辅助治疗中的重要方法。早在1983年，美国的Marx教授分析总结了接受HBOT的58例难治性ORN患者资料，提出著名的Wilford Hall方案，HBOT与手术治疗相结合，HBOT压力为0.24 MPa(2.4 ATA)，治疗时间为90 min，术前30次、术后10次，多数患者治疗后疼痛缓解，下颌骨及口腔黏膜损伤修复。此后，Marx等报道了多项临床观察，证实HBOT在预防ORN、促进放疗后骨重建及维持骨骼连续性中的有益作用。Wilford Hall方案被欧美国家广泛采用，成为ORN治疗的经典方案。但因HBOT费用昂贵，设备相对短缺，无统一治疗方案等原因，后期的临床报道中，HBOT方案在压力、疗程等方面均有不同程度变化。
基础研究中，关于HBOT对ORN起积极作用的研究结论居多，少部分报道无效，但未见负面影响报道。观察HBOT对RI动物后肢植入物影响的研究显示，HBOT或轻微改善骨小梁形成，或增加种植体骨连接，进而促进新骨形成和再生，或提高钛种植体所需的生物力学性能。有研究证实，HBOT在未受照射组中促进实验动物的骨再生，在受照射组中则表现出促进血管新生的作用。新近报道显示，RI阻碍了胶原的成熟和矿物质的沉积过程，影响骨发育，而HBOT通过增加胶原纤维显著降低辐射对骨弯曲强度和硬度的有害影响。
HBOT的疗效与ORN的分期关系密切，Dieleman等随访观察了27例依据Wilford Hall方案治疗的ORN患者，结果显示，单纯行HBOT后，11例Ⅰ期病例中有3例愈合，8例Ⅱ期病例中有1例缓解，8例Ⅲ期病例无改善。对于Ⅲ期病例，HBOT似乎对骨本身愈合无效，但可能通过修复周围软组织，对术后伤口愈合产生积极影响。提示HBOT可被推荐用于Ⅰ期和Ⅱ期ORN及部分Ⅲ期ORN的病例。尽管ORN已被广泛接受为HBOT的适应证，但临床和基础研究证据并不十分充分，尚需进一步研究探讨。
四、高压氧治疗放射性出血性膀胱炎
放射性出血性膀胱炎(RHC)：3.0%~6.5%的盆腔肿瘤放疗后合并RHC，严重RHC患者死亡率高达44%。RHC通常表现为慢性病程，多于放疗后6个月至20年内出现症状，血尿是RHC最常见的症状之一，从轻微的血尿到反复顽固性血尿和膀胱大出血，有的甚至危及患者生命。盆腔放疗会引起黏膜水肿，毛细血管扩张，黏膜下出血和间质纤维化。小血管闭塞性动脉内膜炎导致急性和慢性膀胱壁缺血，最终由于细胞缺氧导致平滑肌纤维化，膀胱壁组织结构紊乱和缺血、缺氧之间形成的恶性循环是RHC临床症状的基础。
HBOT纠正缺氧，刺激新生血管生成，促进成纤维细胞增殖，连同其血管收缩、止血、改善组织愈合和免疫调节等作用，可以遏制引发RHC恶性循环的进程，也由此奠定了HBOT在RHC治疗中的一线地位。HBOT在有关RHC治疗的文献报道中最受关注，被公认为是耐受性良好且有效的一线治疗手段。相对于药物、膀胱灌注、介入治疗及手术等方法，HBOT无疑是最安全，而且是唯一可能治愈RHC的方法。在各种RI中，HBOT对RHC的疗效最佳，临床证据也相对最多。2019年Lancet Oncol发表了迄今为止唯一评价HBOT对RHC疗效的随机对照研究报告，该研究历时5年多，对比观察了79例RHC患者扩展前列腺癌综合指数评分(EPIC)变化，结论认为HBOT安全、耐受性好，可以减轻晚期RHC患者的泌尿系统症状，提高生活质量；部分患者同时合并的放射性肠炎症状也明显缓解；相对于其他仅限于缓解症状的治疗方法，HBOT是放疗所致多脏器损伤的理想选择。
目前的文献报道均未对RHC的HBOT最佳方案做出确切描述。美国高气压医学会前任主席Feldmeier教授2019年在Lancet Oncol上发表的评论中建议，疗程不应少于40次，压力不小于0.24 MPa(2.4 ATA)，治疗时间不应少于90 min。目前临床已有的治疗方法中，HBOT是唯一可能逆转病程、达到治愈的方法。因此，尽管目前的证据以前瞻性研究或回顾性分析居多，缺乏高水平依据，但依然提倡将HBOT作为RHC的治疗策略之一。
五、高压氧治疗放射性肠炎
放射性肠炎（RE）是盆腔、腹腔及腹膜后肿瘤放疗常见的RI，尤其多见于妇科肿瘤及前列腺肿瘤。RE可发生于肠道任何节段，发生率为5%~13%，接受过盆腔放疗者的发生率可达20%。最常表现为腹痛、腹泻以及黏液血便，严重者可出现肠梗阻、肠穿孔、脓毒血症以及多器官功能障碍综合征等，严重影响治疗的顺利进行，降低患者的生存质量。RE病理改变主要为肠黏膜和血管结缔组织损伤，从而导致肠道组织的溃疡与出血。HBOT可以改善病变组织的氧供和血供，有利于损伤组织的愈合，还可以促进损伤组织血管内皮生长因子的合成，激活血管内皮细胞的增殖，促进新生血管的形成。此外，HBOT能够改善肠道的炎性反应，促进肠黏膜的愈合，从而提高疗效。
慢性放射性肠炎(CRE)治疗棘手，目前缺乏有效治疗药物，常规灌肠及应用激素均不能明显缓解症状，临床结果表明，HBOT是一种非常成功的CRE治疗方法。Yoshimizu等报道了5例接受HBOT的放射性直肠溃疡患者疗效，所有患者症状均有显著改善，溃疡完全愈合且无不良反应；对于出血性CRE, HBOT联合氩离子凝固术效果更好。美国西雅图弗吉尼亚梅森医学中心报道了27例CRE患者接受HBOT的情况(HBOT 29~60次，平均36次)，48%的患者出血完全消失，50%的患者排便急迫症状得到缓解；经肠镜证实，21%的直肠溃疡患者完全治愈，29%的患者症状缓解，只有33%无效。
2014年癌症支持治疗多国协会(MASCC)和国际口腔肿瘤学会(ISOO)在其发布的肿瘤继发黏膜炎诊治指南中，新增弱证据推荐将HBOT应用于CRE。2018年美国结直肠外科医师协会发布的CRE临床诊疗指南明确指出，HBOT是减少CRE患者出血的有效方法，推荐等级为基于中等质量证据的强烈推荐(1B)。同年，中国放射性直肠炎诊治专家共识也强烈推荐将HBOT用于RE的治疗(推荐等级为1B)。与前面所述HBOT应用于其他RI治疗相同，目前关于HBOT用于RE的治疗尚无统一方案，多数文献报道采用的治疗压力为0.20~0.24 MPa(2.0~2.4 ATA)，治疗次数多为30~40次。相关作用机制、最佳治疗方案的基础与临床研究尚需完善。在临床中更提倡HBOT结合药物、灌肠及手术等其他治疗方法的综合治疗，以获得最佳的临床预后。
六、高压氧治疗放射性脑病
放射性脑病(REP)是放疗后最为严重的并发症，不易与肿瘤复发鉴别，严重影响患者的生存时间和生存质量。REP临床表现为患者认知、语言、执行力受损，病变严重时可因脑水肿甚至合并脑疝而危及生命。其病理生理机制主要包括血管内皮受损和细胞因子(如血管内皮生长因子)水平变化，血管通透性增加，细胞外水肿，最终导致组织缺氧和坏死。2008年多伦多高气压医学高峰论坛在讨论HBOT的神经系统适应证时，把REP作为重要议题之一，并提出HBOT应用于脑辐射坏死的理由：增加组织氧供，刺激血管新生，恢复坏死组织的血液供应，从而促进愈合。第十届欧洲高气压医学专家共识将HBOT用于辐射引起的中枢神经系统病变的证据级别定为3类和C级证据，即可以合理使用，但证据水平低。我国学者也报道了使用Endostar(血管内皮生长因子抑制剂)联合短期HBOT的成功案例，REP患者经过10次HBOT后，头痛头晕消失，肌力明显恢复，MRI示脑水肿减轻。Cihan等和Kohshi等报道对皮质类固醇无效的REP患者，接受HBOT后临床症状得到改善。黄远桃等报道REP患者采用药物结合HBOT的方法，治疗(60±12)d后复查头颅MRI，显示病灶均较前缩小，神经系统症状改善，且随访6个月以上病情未见复发。一些有限的小型回顾性病例报道虽然表明患者对HBOT有较好反应，但目前仍没有前瞻性证据支持使用任何非药物干预治疗REP。
七、高压氧治疗放射性皮肤损伤
放射性皮肤损伤：主要表现为局部皮肤红斑、脱皮、水肿、渗出、糜烂、溃疡、出血，甚至继发感染。可怕的是，几乎90%以上接受放疗的患者都会经受这种痛苦和不适，因此寻找一种可以治疗或缓解RI的方法极具临床意义。放疗时射线通过电离在组织中产生大量活性氧自由基，损伤皮肤基底层细胞和皮下血管，同时可引起p53、Bax等凋亡诱导基因过表达和Bcl-2、Ras等凋亡抑制基因低表达，从而引起皮肤损伤。而HBOT可以改善受损部位血供，刺激新生血管生成，进而促进受损组织的修复和再生。因此，理论上HBOT可能会成为减轻放疗不良反应的理想选择。Enomoto等报道了1例乳腺癌根治术和放射治疗25年后出现左侧胸壁难治性皮肤溃疡的患者(1例74岁的日本妇女)，该患者在1年内接受HBOT 101次[压力0.25 MPa(2.5 ATA)]，溃疡治愈且无任何不良反应，而且之后6个月的随访中皮肤溃疡未复发。2017年丰明星等报道了1例HBOT联合间充质干细胞成功治疗局部Ⅲ度放射性皮肤损伤的病例[压力0.20 MPa(2.0 ATA)]，治疗次数20次)。
放射性皮肤软组织损伤已被列入美国潜水与高压医学会制订的HBOT适应证之一，第十届欧洲高气压医学专家共识将HBOT应用于放射性皮肤软组织病变(除外膀胱炎和直肠炎)列为C级证据(低水平)。目前有关HBOT应用于放射性皮肤损伤的证据仍较少，未来需要更多高质量研究以提供令人信服的证据。
八、高压氧治疗放射性肺损伤
放射性肺损伤(RILI)：表现为放射性肺炎( RP)及放射性肺纤维化(RIPF)。RP主要出现在放疗开始后1~3个月，也称为早期RILI，症状多为低热、干咳、胸闷等，严重者可出现高热、咳痰、胸痛、呼吸窘迫，甚至死亡。RIPF是一种晚期RILI，常发生在放疗结束3个月后，在1~2年后病情趋于稳定。RILI的发生机制尚不清楚，电离辐射产生的活性氧自由基造成的DNA损伤及后续的级联反应可能是主要原因。HBOT用于RILI的报道不多，且均为中文文献，目前未检索到相关外文文献。邢红梅等的研究纳入了86例因肺癌接受放疗的患者，对比观察中药及HBOT的疗效，发现经10~30次HBOT后，HBOT组RP和RIPF发生率较对照组明显降低，平均发生时间推迟，血清IL-6水平降低，血管紧张素转换酶( ACE)、TNF-α、TGF-β水平升高，推测HBOT可改善肺黏膜上皮细胞缺氧，提高组织细胞活力，加快放疗后受损血管的新生，优化机体微循环系统，进而提高黏膜的自我修复能力。虽然有限的证据表明HBOT在RILI治疗方面的较好效果，但目前尚无指南及专家共识推荐HBOT应用于RILI的治疗。
九、高压氧治疗放射性口干症
放射性口干症：由于放射线可损伤颌下腺、腮腺等唾液腺，头颈部恶性肿瘤患者在放疗过程中常会出现放射性口干症状，严重者口腔水肿、糜烂，不仅会影响患者吞咽，还可能增加牙科疾病及口腔、呼吸道感染的风险。评价HBOT对放射性口干症有效性的研究显示，HBOT能有效改善刺激性唾液流量和口干相关的生活质量。丹麦哥本哈根大学医院观察了80例RI患者，其中45例唾液分泌减少，69例口干。经过30次HBOT后，45例唾液分泌减少患者中有25例患者安静时和刺激时唾液分泌量增加，其中12例恢复至正常水平，口干症状改善。目前医学界对放射性口干症尚无公认的特效治疗方法，HBOT不失为一种安全、有效的选择，参考文献记载HBOT至少20次以上。动物实验中，HBOT可增加RI大鼠唾液腺的增殖和血管密度，进而刺激放疗后唾液腺组织的再生或保护，但似乎对唾液流量并无影响。HBOT对口干症的作用机制可能是通过诱导干细胞动员，促进唾液腺组织修复；此外，调控某些炎性细胞因子而影响整个细胞因子网络也可能参与其中。
尽管HBOT在RI的治疗中具有很高的应用价值及应用前景，但缺乏高级别循证医学证据一直是HBOT广泛应用的主要障碍。此外，相关基础研究相对匮乏，高压氧舱设备有限，以及高压氧医学知识的普及程度不够等，都严重制约了HBOT在RI领域的应用。未来高压氧医学界应开展更多高质量基础与临床研究，为RI的HBOT应用提供更可靠的依据，更优化的治疗方案；推广普及高压氧医学知识，使HBOT对RI的疗效得到更广泛的了解和认可，让更多RI患者受益。相比其他国家HBOT价格昂贵、设备有限，我国HBOT价格低廉，氧舱分布广泛，因此，中国高压氧医学工作者更应在这一领域充分发挥优势，贡献中国力量。